A heteroxeneidade na Enfermidade de Parkinson a través dos subtipos empíricos: Cara a un futuro con múltiples Enfermidades de Parkinson? Unha revisión bibliográfica

Abstract

Introdución: A Enfermidade de Parkinson (EP) presenta unha grande heteroxeneidade clínica, ligada a substanciais implicacións biolóxicas, prognósticas e terapéuticas. Isto xerou unha hipótese: e se non existise a Enfermidade de Parkinson como unha soa entidade nosolóxica e fose máis preciso falar de “Enfermidades de Parkinson”? Como mínimo, cabe plantexarse a súa divisibilidade en subtipos. Para estudar mellor este fenómeno, tratouse de facelo valéndose de dous enfoques: clasificacións empíricas a priori (hypothesis-driven), baseadas en observacións unifactoriais da heteroxeneidade da clínica da EP, e clasificacións baseadas en datos (data-driven), onde se estudan diferentes variables clínicas buscando a súa agrupación en clusters, sen hipótese a priori. Neste traballo, centrarémonos nas clasificacións a priori máis estudadas: as que se realizan en función da idade de inicio da enfermidade e aos síntomas motores predominantes, respectivamente. Obxectivo: Afondar nas bases anatómicas e moleculares que sustentan a heteroxeneidade da EP e nas consecuencias clínicas, diagnósticas, prognósticas e terapéuticas que desta se poidan derivar, nun intento de ilustrar a idoneidade (ou non) da incorporación sistemática dos subtipos nos ámbitos da investigación e a práctica clínica habitual. Material e métodos: Realizouse unha revisión bibliográfica dos artigos científicos publicados en PubMed nos últimos cinco anos que fixeron mención aos subtipos da enfermidade de Parkinson. Incluíronse todos os ensaios clínicos, revisións bibliográficas e revisións sistemáticas que contiñan palabras clave neste eido. O motor de busca arroxou un total de 194 artigos e finalmente incluíronse os 42 que se estimaron relevantes para o obxectivo do estudo. A maiores, incluíronse outros aos que estes facían referencia ao seren considerados convenientes para a cohesión do traballo. Resultado: No subconxunto da poboación con Enfermidade de Parkinson de inicio temperán (EPIT), a EP tendeu a ter unha progresión da enfermidade máis lenta que a EP de inicio posterior, con maior presenza de distonía e de hiperreflexia e máis alteracións neuropsiquiátricas, menor risco de deterioro cognitivo e mellor resposta a levodopa. No que respecta á clasificación baseada nos síntomas motores, aqueles pacientes nos que predominou o tremor sobre os síntomas axiais demostraron unha progresión máis lenta dos síntomas non motores da EP, unha menor taxa de acumulación de discapacidade motora e menor risco de desenvolver problemas cognitivos e outros síntomas non motores. Conclusión: Ante os inconsistentes resultados obtidos durante décadas de investigación no eido dos subtipos da Enfermidade de Parkinson, as futuras liñas de investigación deben considerar superar os intentos de subtipado da EP para comezar a perseguir un enfoque completamente individualizado, baseado na medicina de precisión e en combinacións intraindividuais de características clínicopatolóxicas, xenéticas e biolóxicas, valéndose de biomarcadores adecuados para o seu diagnóstico e monitorización precisosIntroducción: La enfermedad de Parkinson (EP) presenta una gran heterogeneidad clínica, vinculada a importantes implicaciones biológicas, pronósticas y terapéuticas. Esto generó una hipótesis: ¿y si la enfermedad de Parkinson no existiera como una entidad nosológica única y fuera más acertado hablar de "Enfermedades de Parkinson"? Como mínimo, se debe considerar su divisibilidad en subtipos. Para estudiar mejor este fenómeno, intentamos hacerlo utilizando dos enfoques: clasificaciones empíricas a priori (hypothesis-driven), basadas en observaciones unifactoriales de la heterogeneidad de la clínica de la EP, y clasificaciones basadas en datos (data-driven), donde se estudian diferentes variables clínicas buscando su agrupación en clusters, sin hipótesis a priori. En este trabajo, nos centraremos en las clasificaciones a priori más estudiadas: las que se realizan en función de la edad de inicio de la enfermedad y en los síntomas motores predominantes, respectivamente. Objetivo: Profundizar en las bases anatómicas y moleculares que sustentan la heterogeneidad de la EP y las consecuencias clínicas, diagnósticas, pronósticas y terapéuticas que de ella pueden derivarse, en un intento de ilustrar la idoneidad (o no) de la incorporación sistemática de subtipos en los campos de la investigación y práctica clínica habitual. Material y métodos: Se realizó una revisión de la literatura de los artículos científicos publicados en PubMed en los últimos cinco años que mencionaban los subtipos de la enfermedad de Parkinson. Se incluyeron todos los ensayos clínicos, revisiones de la literatura y revisiones sistemáticas que contienen palabras clave en este campo. El motor de búsqueda eliminó un total de 194 artículos y finalmente incluyó los 42 que se consideraron relevantes para el propósito del estudio. Además, se incluyeron otros a los que se refirieron como convenientes para la cohesión del trabajo. Resultado: En el subconjunto de la población con enfermedad de Parkinson de inicio temprano (EPIT), EP tendió a tener una progresión de la enfermedad más lenta que EP de inicio tardío, con mayor presencia de distonía e hiperreflexia y más trastornos neuropsiquiátricos, menor riesgo de deterioro cognitivo y mejor respuesta a la levodopa. En cuanto a la clasificación basada en síntomas motores, aquellos pacientes en los que predominó el temblor sobre los síntomas axiales mostraron una progresión más lenta de los síntomas no motores de la EP, una menor tasa de acumulación de discapacidad motora y un menor riesgo de desarrollar problemas cognitivos y otros síntomas no motores. Conclusión: Ante los inconsistentes resultados obtenidos durante décadas de investigación en el campo de los subtipos de la enfermedad de Parkinson, las líneas de investigación futuras deberían considerar superar los intentos de subtipificación de la EP para comenzar a perseguir un enfoque completamente individualizado, basado en la medicina de precisión y las combinaciones intraindividuales de características clínicopatológicas, genéticas y biológicas, valiéndose de biomarcadores adecuados para su diagnóstico y monitorización precisosIntroduction: Parkinson's disease (PD) presents great clinical heterogeneity, linked to important biological, prognostic and therapeutic implications. This generated a hypothesis: what if Parkinson's disease did not exist as a single nosological entity and it was more accurate to speak of "Parkinson's diseases"? At a minimum, their divisibility into subtypes should be considered. To better study this phenomenon, we try to do it using two approaches: a priori empirical classifications (hypothesis-driven), based on univariate observations of the heterogeneity of the clinical picture of PD, and data-driven classifications, where different clinical variables are studied seeking their grouping in clusters, without a priori hypothesis. In this work, we will focus on the most studied a priori classifications: those carried out according to the age of onset of the disease and the predominant motor symptoms, respectively. Objective: To delve into the anatomical and molecular bases that support the heterogeneity of PD and the clinical, diagnostic, prognostic and therapeutic consequences that may derive from it, in an attempt to illustrate the suitability (or not) of the systematic incorporation of subtypes in the fields of research and routine clinical practice. Material and methods: A review of the literature was performed in the scientific articles published in PubMed in the last five years that mentioned the subtypes of Parkinson's disease. All clinical trials, literature reviews, and systematic reviews containing keywords in this field were included. The search engine returned a total of 194 articles and finally we included the 42 that were considered relevant for the purpose of the study. In addition, others were included that were thought to be suitable for this work’s cohesion. Results: In the subset of the population with Early-onset Parkinson's Disease (EOPD), PD tended to have a slower disease progression than late-onset PD, with greater presence of dystonia and hyperreflexia and more neuropsychiatric disorders, lower risk of cognitive impairment and better response to levodopa. Regarding the classification based on motor symptoms, those patients in whom tremor predominated over axial symptoms showed a slower progression of non-motor symptoms of PD, a lower rate of accumulation of motor disability and a lower risk of developing cognitive and other nonmotor symptoms. Conclusion: Given the inconsistent results obtained during decades of research in the field of Parkinson's disease subtypes, future research lines should consider overcoming PD subtyping attempts to begin to pursue a completely individualized approach, based on precision medicine and intra-individual combinations of clinical-pathological, genetic and biological characteristics, using suitable biomarkers for precise diagnosis and monitoring