GLP-1 no metabolismo: implicacións en diabetes e obesidade

Abstract

Las incretinas son un grupo de hormonas producidas a nivel gastrointestinal que juegan un papel importante en la regulación de la homeostasis de la glucosa, principalmente aumentando la secreción pancreática de insulina. Estas son secretadas en su mayoría tras la ingesta oral de nutrientes, en especial de carbohidratos y grasas. Sin embargo, sus acciones no se limitan al control de la glucemia, desempeñando un rol importante también en la regulación de la ingesta, la pérdida de peso, el vaciamiento gástrico, la formación o destrucción de tejido graso y diversas funciones no relacionadas con el metabolismo de glucosa, como podrían ser sus efectos cardioprotectores o neuroprotectores, entre muchos otros. El objetivo de esta revisión narrativa es sintetizar la información disponible acerca de las aplicaciones terapéuticas de los tratamientos relacionados con las incretinas, centrándose específicamente en Diabetes Mellitus y obesidad, incluyendo la última información sobre las nuevas moléculas mono-, dual-, y tripleagonistas, su potencial y una crítica acerca de la posible evolución de este campo de investigación en el futuro. Para ello, se ha realizado una búsqueda bibliográfica en el repositorio digital PubMed (MEDLINE) utilizando diversos términos MeSH en combinación con operadores booleanos, llevando a cabo de manera posterior una selección de los estudios que pudieran exponer de manera más eficaz el panorama actual de las terapias relacionadas con GLP-1. En la elaboración del presente trabajo, siempre se han consultado y citado los artículos originales que recogen los resultados de los ensayos clínicos en humanos, así como en los que se describen en modelos preclínicos los potenciales mecanismos moleculares implicados. Los múltiples efectos de las incretinas despertaron el interés por poder fabricar análogos sintéticos que fueran capaces de resistir la rápida degradación que estas hormonas sufren por la acción de la enzima DPP-4. Tras el aislamiento de manera casual del péptido exendin-4 de la saliva del lagarto “Gila Monster” y el descubrimiento de que este era homólogo al GLP-1 humano, no tardó en comercializarse su forma sintética, el exenatide, administrándose 2 veces al día de manera subcutánea. Tras esto, diversas fórmulas se fueron desarrollando, incluyendo formas de inyección semanal o de administración oral, entre otras. Además, al observarse una pérdida de peso de manera generalizada en los pacientes diabéticos tratados con GLP-1RAs, comenzaron a estudiarse sus posibles aplicaciones en el tratamiento de la obesidad, siendo aprobado en el año 2014 el primer GLP-1RA con esta indicación. Hoy en día existen diversas líneas de investigación abiertas con respecto a los tratamientos relacionados con las incretinas, especialmente relacionadas con el agonismo/antagonismo múltiple de varios receptores a la vez, con el fin de mejorar la eficacia de los mismos en el tratamiento de diabetes y obesidad.

As incretinas son un grupo de hormonas producidas a nivel gastrointestinal que xogan un papel importante na regulación da homeostase da glicosa, principalmente aumentando a secreción pancreática de insulina. Estas son segregadas na súa maioría trala inxesta oral de nutrientes, en especial de carbohidratos e graxas. Sen embargo, as súas accións non se limitan ao control da glicemia, desempeñando un rol importante tamén na regulación da inxesta, a perda de peso, o baleirado gástrico, a formación ou destrución de tecido graxo e diversas funcións non relacionadas co metabolismo de glicosa, como poderían ser os seus efectos cardioprotectores ou neuroprotectores, entre moitos outros. O obxectivo desta revisión narrativa é sintetizar a información dispoñíbel acerca das aplicacións terapéuticas dos tratamentos relacionados cas incretinas, centrándose especificamente en Diabetes Mellitus e obesidade, incluindo a última información sobre as novas moléculas mono, dual- e tripleagonistas, o seu potencial e unha crítica acerca da posíbel evolución deste campo de investigación nun futuro. Para elo, realizouse unha búsquea bibliográfica no repositorio dixital PubMed (MEDLINE) utilizando diversos términos MeSH en combinación con operadores booleanos, levando a cabo de xeito posterior unha selección dos estudos que, baixo criterio do redactor, puideran expoñer de xeito máis eficaz o panorama actual das terapias relacionadas co GLP-1. Na elaboración do presente traballo, sempre se consultaron e citaron os artigos orixinais que recollen os resultados dos ensaios clínicos en humanos, así como nos que se describen en modelos preclínicos os potenciais mecanismos moleculares implicados. Os múltiples efectos das incretinas espertaron o interese por poder fabricar análogos sintéticos que foran quen de resistir a rápida degradación que estas hormonas sofren pola activación da enzima DPP-4. Tralo illamento de maneira casual do péptido exendin-4 da saliva do lagarto “Gila Monster” e o descubrimento de que este era homólogo ao GLP-1 humano, non tardou en comercializarse a súa forma sintética, o exenatide, administrándose 2 veces ao día de xeito subcutáneo . Tras isto, diversas fórmulas foron sendo desenvolvidas, incluíndo formas de inxección semanal ou de administración oral, entre outras. Ademais, ao observarse unha perda de peso de xeito xeral nos pacientes diabéticos tratados con GLP-1RAs, comezaron a estudarse as súas posibles aplicación no tratamento da obesidade, sendo aprobado no ano 2014 o primeiro GLP-1RA con esta indicación. Hoxe en día existen diversas liñas de investigación abertas con respecto aos tratamentos relacionados cas incretinas, especialmente relacionadas co agonsimo/antagonismo múltiple de varios receptores á vez, co fin de mellorar a eficacia dos mesmos no tratamento da diabetes e a obesidade.

Incretins are a group of hormones produced in the gastrointestinal tract that play an important role in regulating glucose homeostasis, primarily by increasing pancreatic insulin secretion. These are mostly secreted following the oral intake of nutrients, especially carbohydrates and fats. However, their actions are not limited to the regulation of glucose levels; they also play a significant role in regulating intake, weight loss, gastric emptying, the formation or destruction of fat tissue, and various functions not related to glucose metabolism, such as their cardioprotective or neuroprotective effects, among many others. The objective of this narrative review is to synthesize the available information about the therapeutic applications of treatments related to incretins, focusing specifically on Diabetes Mellitus and obesity, including the latest information on mono-, dual- and triple-agonist molecules, their potential, and a critique of the possible evolution of this field of research in the future. To achieve this, a bibliographic search was conducted in the PubMed (MEDLINE) digital library using various MeSH terms in combination with Boolean operators, followed by a selection of studies that, in the opinion of the author, could most effectively present the current landscape of GLP-1 related therapies. In the preparation of this paper, the original articles that collect the results of clinical trials in humans have always been consulted and cited, as well as those that describe the potential molecular mechanisms involved in preclinical models. The multiple effects of incretins sparked interest in the development of synthetic analogues capable of resisting the rapid degradation these hormones undergo due to the action of the enzyme DPP-4. After the serendipitous isolation of the peptide exendin-4 from the saliva of the "Gila Monster" lizard and the discovery that it was homologous to human GLP-1, its synthetic form, exenatide, was quickly commercialized and administered subcutaneously twice a day. Following this, various formulations were developed, including weekly injection forms or oral administration, among others. Moreover, upon observing generalized weight loss in diabetic patients treated with GLP-1RAs, their potential applications in the treatment of obesity began to be studied, with the first GLP-1RA approved for this indication in 2014. Nowadays, there are several lines of research open regarding treatments related to incretins, especially those related to the multiple agonism/antagonism of several receptors simultaneously, in order to improve their efficacy in the treatment of diabetes and obesity.