Secuenciación de exomas en trastornos del neurodesarrollo de especial dificultad diagnóstica

Abstract

Antecedentes: los trastornos del neurodesarrollo (TND), son un conjunto heterogéneo de cuadros clínicos que tienen en común la presencia de alteraciones cognitivas y del comportamiento de comienzo en el período del desarrollo y que producen limitaciones funcionales en varios ámbitos de la vida de quien lo padece. Si bien su etiología es compleja y múltiple, tienen una base genética predominante. En ellos puede existir una variación común que contribuye a la enfermedad pero también variantes raras, la mayoría de las cuales son mutaciones puntuales que requieren de paneles de genes o análisis de exomas o genomas completos. Objetivo: El objetivo principal de este trabajo consiste llevar a cabo un análisis del exoma completo de tres pacientes con TND complejos, los cuales muestran un fenotipo grave, claramente sindrómico, lo que puede indicar una posible causa genética subyacente, y cuyo diagnóstico no ha sido esclarecido con otros test genéticos de rutina previos. Métodos: Partiendo de la clínica de cada sujeto, se utilizaron un conjunto de herramientas in silico para aplicar una serie de criterios de filtrado de variantes, teniendo en cuenta criterios de calidad, la posición genómica, los cambios de aminoácidos, las frecuencias poblacionales y la clínica asociada de cada una. Posteriormente, se consultaron diferentes bases de datos (OMIM, ClinVar, Varsome) para el análisis y priorización de las variantes candidatas tras el filtrado inicial y se clasificaron las variantes según su patogenicidad atendiendo a los criterios propuestos por la American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Finalmente, se llevó a cabo una caracterización bibliográfica de los genes en relación con la historia clínica de los individuos. Resultados: Hallamos variantes que explican el fenotipo de los tres probandos afectos aportándonos el diagnóstico genético de cada uno de ellosAntecedentes: Os trastornos do neurodesenvolvemento (TND) son un conxunto heteroxéneo de cadros clínicos que teñen en común a presenza de alteracións cognitivas e do comportamento que comezan no período do desenvolvemento e que producen limitacións funcionais en varias áreas da vida da persoa. Aínda que a súa etioloxía é complexa e múltiple, teñen unha base xenética predominante. Neles, hai unha variación común que contribúe á enfermidade pero tamén variacións raras, a maioría das cales son mutacións puntuais que requiren paneis xénicos ou análise de exomas ou xenomas completos. Obxectivos: o principal obxectivo deste traballo é realizar unha análise do exoma completo de tres pacientes con TND complexo, que amosan un fenotipo grave claramente sindrómico, que pode indicar unha posible causa xenética subxacente e cuxo diagnóstico non foi aclarado con outras probas xenéticas de rutina anteriores. Métodos: partindo da clínica de cada suxeito, utilizáronse un conxunto de ferramentas in silico para aplicar unha serie de criterios de filtrado de variantes, tendo en conta criterios de calidade, posición xenómica, cambios de aminoácidos, frecuencias poboacionais e a clínica asociada de cada un. Posteriormente, consultáronse diferentes bases de datos para a análise e priorización das variantes candidatas despois do filtrado inicial e clasificáronse as variantes segundo a súa patoxenicidade de acordo cos criterios propostos pola American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Finalmente, levouse a cabo unha caracterización bibliográfica dos xenes en relación coa historia clínica dos individuos. Resultados: atopamos variantes que explican o fenotipo dos tres probandos afectados, proporcionándonos o diagnóstico xenético de cada un delesBackground: Neurodevelopmental disorders (NDDs) are an heterogeneous set of clinical features that have in common the presence of cognitive and behavioral impairments that begin early onset in the developmental period and produce functional limitations in several situations of the person’s daily life. Although their etiology is complex and multiple, they have a predominant genetic basis. Some of them have common variations that contribute to the disease, but there are also rare ones, most of which are point mutations that require gene panels or analysis of exomes or even complete genomes in order to achieve the diagnosis. Objective: The main objective of this project is to carry out an analysis of the complete exome of three patients with complex NDDs. They show a severe phenotype, which may indicate a possible underlying genetic cause, and their diagnosis has not been clarified with other previous routine genetic tests. Methods: Starting from the phenotype of each subject, a set of in silico tools were used to apply some variant filtering criteria, taking into account quality criteria, genomic position, amino acid changes, population frequencies and associated clinic of each one. Subsequently, different databases were consulted for the analysis and prioritization of the candidate variants that remained after the initial filtering, and they were classified according to their pathogenicity using the criteria proposed by the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Finally, a bibliographic characterization of the genes was carried out considering the clinical history of the individuals. Results: We found variants that may explain the phenotype of the three affected children, providing us with the genetic diagnosis for each one of them