Systematic review of parp inhibitors in pancreatic cancer

Abstract

BACKGROUND: PARP inhibitors (PARPi) have shown activity in epithelial ovarian cancer harbouring homologous recombination repair (HRR) deficiency. A small subgroup of pancreatic cancer (PC) carries HRR deficiencies, being candidates to treatment with PARPi. OBJECTIVE: To perform a systematic review to summarize all available evidence with PARPi in advanced PC to assess its efficacy and safety. MATERIAL AND METHODS: An electronic search of clinical trials with HRR deficient advanced PC, published as a research article or in abstract form between 2010 and 2020, was performed. No language restrictions were applied. A predefined protocol was followed in accordance with the PRISMA guidelines. Population was defined as HRR deficient, mBRCA1/2, advanced PC. Intervention was defined as poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors, PARPi, olaparib, niraparib, rucaparib, talazoparib, veliparib, clinical trial, advanced PC. RESULTS: The search identified 135 records, with 14 additional through reference section and grey literature. After screening phase and eligibility process, ten phase I/II-III trials were included for final analysis, namely six monotherapy trials (four as treatment lines and two as maintenance strategy) and four in combination with chemotherapy. All but one of the four monotherapy studies were negative trials, specifically the one enrolling patients on progression to gemcitabine. The two PARPi trials as maintenance strategy, showed improved progression free survival (PFS). Combination trials yield severe toxicity in two out of four studies. Interesting data were reported in one trial testing fractionated low dose cisplatin-gemcitabine regimen plus veliparib, whit increased PFS and overall survival (OS) in an exploratory analysis where veliparib was continued as maintenance. Combination of veliparib with FOLFOX also showed a 57% overall response rate (ORR) in platinum naïve patients harboring pathogenic HR-DDR mutations. CONCLUSION: PARPi showed activity in mBRCA advanced PC as maintenance strategy, some of which being long lasting. Future investigation is needed to circumvent resistance and improve resultsINTRODUCCIÓN: Los inhibidores de PARP (PARPi) han mostrado actividad en cánceres de ovario epiteliales con déficit de recombinación homóloga (HRD). Un subgrupo de cáncer de páncreas (CP) también alberga HRD, siendo así candidatos al tratamiento con PARPi. OBJETIVO: Revisión sistemática para resumir la evidencia disponible sobre el uso de PARPi en CP avanzado y evaluar su eficacia y seguridad. MATERIAL Y MÉTODOS: Se realizó una búsqueda electrónica, sin restrcción de idioma, de ensayos clínicos de CP avanzado con HRD, publicados como artículos de investigación o resúmenes entre 2010-2020. Se siguió un protocolo predefinido, de acuerdo con la declaración PRISMA. La población fue descrita como HRD, mBRCA1/2 y CP avanzado y la intervención como inhibidores poli(ADP-ribosa) polimerasa, PARPi, olaparib, niraparib, rucaparib, talazoparib, veliparib, ensayo clínico, CP avanzado. RESULTADOS: Se identificaron 135 registros, con 14 adicionales encontrados en secciones de referencias y literatura gris. Tras fase de cribado y elegibilidad, diez ensayos en fases I/II-III fueron incluidos en el análisis final (seis como monoterapia (cuatro líneas de tratamiento y dos como estrategia de mantenimiento) y cuatro con quimioterapia). Uno de los ensayos de monoterapia, cuyos pacientes no habían progresado con gemcitabina, no era negativo. Los estudios como estrategia de mantenimiento mostraron mejoría de la supervivencia libre de progresión (SLP). Los combinados produjeron toxicidad severa en dos de ellos. Se comunicaron datos relevantes en un ensayo con régimen fraccionado de cisplatino-gemcitabina a dosis bajas más veliparib, observándose aumento de la SLP y la supervivencia global en un análisis en el cual se continuó con veliparib como mantenimiento. La combinación de veliparib-FOLFOX mostró una tasa de respuesta objetiva del 57% en pacientes platino-naïve, portadores de HDR. CONCLUSIÓN: Los PARPi mostraron actividad en PC avanzado con BRCAm, como terapia de mantenimiento, siendo algunas duraderas. Es necesaria más investigación para evitar resistencias y mejorar resultadosINTRODUCCIÓN: Os inhibidores da PARP (PARPi) mostraron actividade en cancros epiteliais de ovario cun déficit de recombinación homóloga (HRD). Un subgrupo de cancro de páncreas (CP) tamén presenta HRD, sendo así candidatos ao tratamento con PARPi. OBXECTIVO: Levar a cabo unha revisión sistemática para resumir a evidencia dispoñible sobre o uso de PARPi no CP avanzado e avaliar a súa eficacia e seguridade. MATERIAL E MÉTODOS: Realizouse unha procura electrónica, sen restrición de lingua, de ensaios clínicos de CP avanzado con HRD, publicados como artigos de investigación ou resumos entre 2010 e 2020. Seguiuse un protocolo predefinido, de acordo coa declaración PRISMA. A poboación foi descrita como HRD, mBRCA1/2 e CP avanzado e a intervención como inhibidores poli(ADP-ribosa) polimerasa, PARPi, olaparib, niraparib, rucaparib, talazoparib, veliparib, ensaio clínico, CP avanzado. RESULTADOS: Identificáronse 135 rexistros, con 14 adicionais atopados en seccións de referencias e literatura gris. Tras fase de cribado e elixibilidade, dez ensaios en fases I/II-III foron incluídos na análise final (seis como monoterapia (catro liñas de tratamento e dous como estratexia de mantemento) e catro con quimioterapia). Un dos ensaios de monoterapia, cuxos pacientes non progresaran con gemcitabina, non era negativo. Os estudos como estratexia de mantemento mostraron melloría da supervivencia libre de progresión (SLP). Os combinados produciron toxicidade severa en dous de eles. Comunicáronse datos relevantes nun ensaio con réxime fraccionado de cisplatino-gemcitabina a doses baixas máis veliparib, observándose aumento da SLP e da supervivencia global nunha análise na cal se continuou con veliparib como mantemento. A combinación de veliparib-FOLFOX mostrou unha taxa de resposta obxectiva (ORR) do 57% en pacientes platino-naïve, portadores de HDR. CONCLUSIÓN: Os PARPi mostraron actividade no PC avanzado con BRCAm, como terapia de mantemento, sendo algunhas delas duradeiras. É necesaria máis investigación para evitar resistencias e mellorar os resultados