Hacia nuevos tratamientos para el Alzheimer: Estudio sintético y biológico de derivados 2-amidobenzotiazol

Abstract

El Alzheimer es la forma más frecuente de demencia, siendo el coste asociado a estas enfermedades una carga creciente para las economías mundiales. Su tratamiento actual es meramente sintomático por lo que la búsqueda de nuevos fármacos capaces de alterar el curso de la enfermedad resulta de gran interés. Fármacos en la terapéutica actual para otras enfermedades neurodegenerativas como el riluzol cuentan con un esqueleto común de 2-aminobenzotiazol que les confieren de interesantes propiedades neuroprotectoras mediante captación de ROS o antagonismo NMDA. Se llevó a cabo la síntesis y caracterización de una familia de 14 compuestos con estructura de 2-amidobenzotiazol mediante la reacción de Schotten-Baumann y diferentes metodologías en una o dos etapas de formación de amidas, y se evaluaron 51 compuestos en un modelo fenotípico de células SH-SY5Y diferenciadas con ácido retinoico y péptido similar al glucagón tipo 1 y transfectadas con las mutaciones MAPT P301L y APP V717I para comprobar su actividad protectora frente al daño inducido por la agregación de b-amiloide y tau hiperfosforilada mediante cribado de alto rendimiento. Se estudió la actividad de dichos compuestos en un ensayo de excitabilidad neuronal tras despolarización con KCl mediante la medida de los niveles de calcio intracelular. La formación de amidas vía cloruro de acilo constituyó un método eficaz de síntesis obteniéndose productos con rendimientos superiores al 30% y grados de pureza superiores al 95%. Dos compuestos de los 51 evaluados fueron capaces ejercer un efecto neuroprotector frente al daño inducido preservando la capacidad de excitabilidad celular.

Alzheimer’s disease is the most common cause of dementia, and the cost associated to these diseases represents a staggering weight for world economies. Its current treatment is merely symptomatic, thus making the search for new drugs capable of altering the course of the disease of great interest. Drugs currently in therapeutics for other neurodegenerative diseases such as riluzole share a common scaffold of 2-aminobenzothiazole that confers them interesting neuroprotective properties through ROS scavenging or NMDA antagonism. The synthesis and chemical characterization of a family of 14 compounds with 2-amidobenzothiazole structure was carried out using the Schotten-Baumann reaction and one-pot/two-step amide formation methodologies and 51 compounds were evaluated in a phenotypic model of SH- SY5Y cells differentiated with retinoic acid and glucagon-like peptide 1 and transfected with MAPT P301L and APP V717I mutations to test their protective activity against b-amyloid and hyperphosphorylated tau aggregation-induced damage by high-throughput screening. The activity of these compounds was studied in a neuronal excitability assay after depolarization with KCl by measuring intracellular calcium levels. The formation of amides via acyl chloride constituted an efficient method of synthesis obtaining products with yields higher than 30% and purities higher than 95%. Two compounds out of the 51 evaluated were able to exert a neuroprotective effect against the induced damage by preserving the cellular excitability capacity.