Photocatalytic cascade cyclization using Isobutane: Unveiling a regioselective disparity

Abstract

In this work, we present a novel photocatalytic hydrogen atom transfer (HAT)-based cascade cyclization of N-aryl acrylamides with isobutane. This method enables efficient and regioselective incorporation of isobutane into non-cyclic substrates under mild conditions, followed by intramolecular cyclization to yield indolinone derivatives. Optimal conditions afforded cyclized products in moderate to good yields with high linear selectivity. Substrate scope studies revealed good tolerance, particularly for electron-withdrawing groups. Mechanistic studies using TEMPO as a radical trap showed a 96:4 linear:branched ratio in the C-H activation of isobutane, indicating a highly regioselective HAT pathway. Control experiments using FeCl₃ and TBADT as alternative HAT photocatalysts suggest that the active species may originate from a Fe–NFSI complex generating a nitrogen-centered radical via ligand-to-metal charge transfer (LMCT). To showcase the method's synthetic utility, a Suzuki cross-coupling reaction was performed, obtaining a derivative with pharmacologically relevant structures such as an indolinone core and a naphthyl group. This is the first reported use of isobutane as an alkylating agent in a photocatalytic cascade cyclization, highlighting the untapped potential of gaseous alkanes in synthetic chemistry. En este trabajo presentamos una ciclación en cascada entre N-aril acrilamidas e isobutano basada en una estrategia HAT fotocatalítica. Este método permite la incorporación de isobutano de forma eficiente y regioselectiva a sustratos no cíclicos en condiciones suaves seguida de una ciclación intramolecular para obtener derivados de indolinona. Las condiciones óptimas permiten obtener los productos con rendimientos de moderados a buenos, alta selectividad. El estudio de sustratos reveló buena tolerancia, especialmente con grupos electroatractores. Los estudios mecanísticos utilizando TEMPO como trampa de radicales mostraron una relación de radicales alquilo lineal:ramificada de 96:4, en la activación C-H, lo que indica una vía HAT altamente selectiva. Alternativamente, experimentos de control utilizando FeCl₃ y TBADT sugieren que la especie activa podría originarse a partir de un complejo Fe–NFSI que genera un radical centrado en el nitrógeno mediante un proceso LMCT. Para demostrar la utilidad sintética del método, se realizó una reacción de acoplamiento cruzado obteniendo un derivado con estructuras de relevancia farmacológica como un núcleo de indolinona o un grupo naftilo. Este es el primer uso reportado de isobutano como agente alquilante en una ciclación en cascada fotocatalítica, lo que destaca el potencial aún inexplorado de los alcanos gaseosos en la química sintética.