Diagnóstico genético en los trastornos del espectro autista (TEA): análisis de exoma

Abstract

Antecedentes: Los trastornos del espectro autista, TEA (en inglés ASD, “Autism Spectrum Disorders”) son trastornos del neurodesarrollo (TND) caracterizados por déficits en la comunicación social, intereses restringidos y comportamientos repetitivos. Los TEA son TND complejos, en los que el ambiente y la genética son claves en su patogénesis. El componente genético de los TEA se estima en torno a un 80%. Aunque la variación común es la que juega un papel más relevante, la variación rara (MAF<1%) confiere un mayor riesgo individual. Objetivo: El objetivo principal de este trabajo es realizar un análisis de exoma completo en 3 tríos de TEA (padre y madre no afectos, hijo afecto) para su diagnóstico genético. En este caso, los probandos afectos muestran un fenotipo grave, que parece indicar una causa genética subyacente, pero cuyo diagnóstico genético no se pudo esclarecer en una primera fase, en la que solo se buscaron mutaciones en genes de riesgo conocidos para TEA. Una vez priorizadas las variantes genéticas, se realizará una caracterización bibliográfica de los genes descubiertos en relación a la historia clínica de los individuos con TEA. Métodos: Seguimos una serie de criterios de filtrado de variantes, atendiendo a la posición genómica y los cambios en los aminoácidos, la frecuencia poblacional y criterios de calidad. Se consultó una serie de bases de datos (DECIPHER, Varsome, Polyphen2, HPO, gnomAD) para llevar a cabo la priorización de variantes. Finalmente, se clasificaron las variantes siguiendo los criterios propuestos por el ACMG. Resultados: No identificamos variantes patogénicas en los probandos afectos 1 y 2, aunque sí que encontramos algunas de significado incierto, que podrían ser diagnósticas si existiese otra variante no detectada hasta el momento. Sí que conseguimos un diagnóstico genético en el probando afecto 3, al hallar una variante de novo que justifica su fenotipo.Antecedentes: Os trastornos do espectro autista, TEA (en inglés ASD, “Autism Spectrum Disorders”) son trastornos do neurodesenvolvemento (TND) caracterizados por déficits na comunicación social, intereses restrinxidos e comportamentos repetitivos. Os TEA son TND complexos, nos que o ambiente e a xenética son claves na súa patoxénese. O componente xenético dos TEA estímase en torno a un 80%. Aínda que a variación común é a que xoga un papel máis relevante, a variación rara (MAF<1%) confire un maior risco individual. Obxectivo: O obxectivo principal deste traballo é realizar unha análise de exoma completo en 3 tríos de TEA (pai e nai non afectos, fillo afecto) para o seu diagnóstico xenético. Neste caso, os probandos afectos mostran un fenotipo grave, que parece indicar unha causa xenética subxacente, pero cuxo diagnóstico xenético non se puido esclarecer nunha primeira fase, na que só se buscaron mutacións en xenes de risco coñecidos para TEA. Unha vez priorizadas as variantes xenéticas, realizarase unha caracterización bibliográfica dos xenes descubertos en relación á historia clínica dos individuos con TEA. Métodos: Seguimos unha serie de criterios de filtrado de variantes, atendendo á posición xenómica e aos cambios nos aminoácidos, á frecuencia poblacional e a criterios de calidade. Consultouse unha serie de bases de datos (DECIPHER, Varsome, Polyphen2, HPO, gnomAD) para levar a cabo a priorización das variantes. Finalmente, clasificáronse as variantes seguindo os criterios propostos polo ACMG. Resultados: Non identificamos variantes patoxénicas nos probandos afectos 1 e 2, aínda que sí que encontramos algunas de significado incerto, que poderían ser diagnósticas se existise outra variante non detectada ata o momento. Si que conseguimos chegar a un diagnóstico xenético no probando afecto 3, ao achar unha variante de novo que xustifica o seu fenotipo.Background: Autism Spectrum Disorders (ASD) are Neurodevelopmental Disorders (NDDs) characterized by deficits in social communication, restricted interests, and repetitive behaviors. ASDs are complex NDDs, in which environment and genetics are key to their pathogenesis. The genetic component of ASDs is estimated about 80%. Although the common variation plays the most relevant role, the rare variation (MAF <1%) confers a higher individual risk. Objective: The main objective is to analyse a complete exome in 3 trios of ASD (unaffected father and mother, affected son) for genetic diagnosis. In this case, the affected probands show a severe phenotype, that seems to indicate an underlying genetic cause, but whose genetic diagnosis could not be clarified in the first phase, in which only mutations in known ASD risk genes were sought. Once the genetic variants have been prioritized, we will make a bibliographic characterization of the genes discovered in relation to the clinical history of individuals with ASD. Methods: We follow different variant filtering criteria, attending to genomic position and aminoacid changes, population frequency, and quality criteria. Several databases (DECIPHER, Varsome, Polyphen2, HPO, gnomAD) were consulted to carry out variant prioritization. Finally, variants were classified according to the ACMG recommendations. Results: We did not identify pathogenic variants in probands 1 and 2. However, we find some variants of uncertain significance, which could be diagnostic if it existed another variant not detected at this moment. We could diagnose proband 3, by finding a de novo variant that justifies its phenotype.