Fernández Fernández, Pedro2024-11-052024-11-052024-06https://hdl.handle.net/10347/37617Antecedentes: Los trastornos del espectro autista (TEA) cuentan con una elevada prevalencia (hasta un 1%), son de los trastornos del neurodesarrollo (TND) más heredables que existen (80% de heredabilidad). Hasta la fecha, el gen Polycystic Kidney Disease 1 (PKD1), implicado en la enfermedad renal poliquística autosómica dominante (ADPKD), nunca ha sido descrito como un gen de riesgo para los TEA. Objetivo: Describir y estudiar 10 mutaciones de novo en PKD1 halladas en individuos con TEA para determinar si este gen está implicado en estos TND. Caracterizar los probandos, anotar las variantes con herramientas bioinformáticas y predecir su impacto funcional con inteligencia artificial (IA) y software específicos. Metodología: Se hallaron 10 mutaciones en PKD1 (4 en una cohorte de exoma de 360 tríos y 6 pertenecientes a una cohorte del Autism Sequencing Consortium). Se llevó a cabo un análisis del fenotipo y genotipo de algunos probandos. Se estudió la expresión de PKD1. Se analizó la prevalencia de las variantes y se anotaron con la herramienta ANNOVAR para examinar su naturaleza y características. Se estudiaron las mutaciones a nivel funcional con tres herramientas que usan machine learning, dos de ellas (AlphaMissense y SpliceAI) son sistemas de IA. Resultados: El análisis del fenotipo y genotipo de los probandos sitúa a las mutaciones en PKD1 como mejores candidatas para explicar los TEA. Se objetivó que este gen se expresa 5,44 veces más en el cerebro que en el tejido renal. La anotación de las variantes reveló que una mutación se encuentra en un intrón, una en una zona de empalme o splicing y 8 en exones. De estas 8, 4 son silenciosas y 4 missense. La frecuencia poblacional de todas las mutaciones es mínima. La predicción del efecto funcional de las mutaciones missense fue distinta en Polyphen-2 y AlphaMissense. Polyphen-2 clasificó como probablemente benigna una variante, una como posiblemente maligna y dos como probablemente malignas. Las probabilidades de malignidad fueron 0.007, 0.925, 0.998 y 0.994 respectivamente. AlphaMissense consideró todas las variantes posiblemente benignas. SpliceAI indicó que la mutación en la zona de empalme tenía una probabilidad del 93% de ser maligna. Conclusiones: El estudio de las variantes en PKD1 sugiere que algunas mutaciones tienen alto potencial patogénico en los TEA (probabilidades de malignidad superiores al 92% en 4 casos). Si bien algunos resultados de las herramientas predictoras de patogenicidad son contradictorios, presentamos por primera vez PKD1 como probable gen de riesgo en los TEA.Antecedentes: Os trastornos do espectro autista (TEA) contan cunha elevada frecuencia (ate un 1%), son dos trastornos no neurodesenvolvemento máis herdables que existen (80% de heredabilidade). Ate a data, o xen Polycystic Kidney Disease 1 (PKD1), implicado na enfermidade renal poliquística autosómica dominante (ADPKD), nunca foi descrito como un xen de risco para os TEA. Obxectivo: Describir e estudar 10 mutacións de novo achadas en PKD1 nunha en individuos TEA para determinar se este xen está implicado nos TEA. Caracterizar fenotípicamente os probandos, anotar as variantes con ferramentas bioinformáticas e predicir o impacto funcional das variantes con intelixencia artifical (IA) e software específicos. Metodoloxía: Atopáronse 10 mutacións en PKD1 (4 nunha cohorte de exoma de 360 tríos e 6 pertencentes a unha cohorte do Autism Sequencing Consortium) . Levouse a cabo unha análise do fenotipo e xenotipo de algúns probandos. Estudouse a expresión de PKD1 nos tecidos. Analizouse a frecuencia das variantes e anotáronse coa ferramenta ANNOVAR para examinar a natureza e características das mutacións. O estudo das variantes a nivel funcional fíxose con tres ferramentas que usan machine learning, dúas delas (AlphaMissense e SpliceAI) son sistemas de IA. Resultados: A análise do fenotipo e xenotipo dos probandos sitúa ás mutacións en PKD1 como as mellores candidatas para explicar os TEA. O estudo de expresión amosou que este xen exprésase 5,44 veces máis no cerebro que no tecido renal. A anotación das variantes revelou que unha atópase nun intrón, unha nunha zoa de empalme e 8 en exóns. Destas 8, 4 son silenciosas e 4 missense. A frecuencia poblacional de todas as mutacións é mínima. A predicción do efecto funcional das mutacións missense foi distinta en Polyphen-2 e AlphaMissense. Polyphen-2 clasificou como posiblemente benigna unha variante, unha como posiblemente maligna e dúas como probablemente malignas. As probabilidades de malignidade foron 0.007, 0.925, 0.998 e 0.994 respectivamente. AlphaMissense considerou todas as variantes posibelmente benignas. SpliceAI indicou que a mutación na zoa de empalme tiña una probabilidade do 93% de ser maligna. Conclusións: O estudo das variantes en PKD1 suxire que algunhas mutación teñen alto potencial patoxénico nos TEA (probabilidades de malignidade superiores ao 92% en 4 ocasións). Aínda que algúns resultados das ferramentas predictoras de patoxenicidade son contraditorios, presentamos como primeira vez PKD1 como probable xen de risco nos TEA.Background: Autism spectrum disorders (ASD) have a high prevalence (up to 1%) and are among the most heritable neurodevelopmental disorders (80% of heritability). To date, Polycystic Kidney disease (PKD1), which causes autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD), has never been described as a risk gene for ASD. Objective: To describe and study 10 de novo mutations in PKD1 found in individuals with ASD to determine if this gene is implicated in ASD. To characterize the probands, annotate the variants with bioinformatics tools and predict the functional effect using artificial intelligence (AI). Methodology: 10 mutations were identified in PKD1 (4 in the exome cohort of 360 trios and the other 6 from the cohort of the Autism Sequencing Consortium). Phenotype and genotype analyses were performed on some probands. PKD1 expression was studied. The prevalence of the variants was analyzed and annotated using the ANNOVAR tool to examine their characteristics. Functional analysis of the mutations was performed using 3 machine learning tools, two of which (AlphaMissense and SpliceAI) are AI systems. Results: Phenotype and genotype analysis of the probands suggests that mutations in PKD1 are the strongest candidates to explain ASD in the probands. It was observed that this gene is expressed 5.44 times more in the brain than in renal tissue. Variants annotation revealed that one mutation is in an intron, one in a splicing site, and 8 in exons (4 of which are silent and 4 missense). The frequency of all mutations is really low. The prediction of the functional effect of the missense mutations varied between Polyphen-2 and AlphaMissense. Polyphen-2 classified one variant as probably benign, one as possibly pathogenic, and two as probably pathogenic, with malignancy probabilities of 0.007, 0.925, 0.998, and 0.994, respectively. AlphaMissense considered all variants possibly benign. SpliceAI indicated that the splice site mutation had a 93% probability of being harmful. Conclusions: The variants study in PKD1 suggests that some mutations have high pathogenic potential in ASD (the malignancy probabilities are above 92% in 4 cases). Although some results from pathogenicity prediction tools are contradictory, we present PKD1 for the first time as a potential risk gene in ASD.spaAtribución-NoComercial-CompartirIgual 4.0 Internacionalhttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/Trastornos del espectro autista (TEA)Polycystic Kidney Disease 1 (PKD1)Policistina-1 (PC1)Enfermedad renal poliquística autosómica dominante (ADPKD)Inteligencia artificial (IA)Polyphen-2AlphaMissenseSpliceAITrastornos do espectro autista (TEA)Enfermidade renal poliquística autosómica dominante (ADPKD)Intelixencia artificial (IA)Autism Spectrum Disorders (ASD)Polycystic Kidney Disease 1 (PKD1)Polycystin-1 (PC1)Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD)Artificial Intelligence (AI)320102 Genética clínicabachelor thesisopen access