RT Journal Article
T1 RB mutation and RAS overexpression induce resistance to NK cell-mediated cytotoxicity in glioma cells
A1 Orozco Morales, Mario
A1 Sánchez García, Francisco Javier
A1 Golán Cancela, Irene
A1 Hernández Pedro, Norma
A1 Costoya Puente, José Antonio
A1 Pérez de la Cruz, Verónica
A1 Moreno Jiménez, Sergio
A1 Sotelo, Julio
A1 Pineda, Benjamín
K1 Glioblastoma
K1 Tumorigenesis
K1 Rb
K1 Ras
K1 Immune evasion
K1 Natural Killer cells
AB Several theories aim to explain the malignant transformation of cells, including the mutation of tumor suppressors and proto-oncogenes. Deletion of Rb (a tumor suppressor), overexpression of mutated Ras (a proto-oncogene), or both, are sufficient for in vitro gliomagenesis, and these genetic traits are associated with their proliferative capacity. An emerging hallmark of cancer is the ability of tumor cells to evade the immune system. Whether specific mutations are related with this, remains to be analyzed. To address this issue, three transformed glioma cell lines were obtained (Rb−/−, RasV12, and Rb−/−/RasV12) by in vitro retroviral transformation of astrocytes, as previously reported. In addition, RasV12 and Rb−/−/RasV12 transformed cells were injected into SCID mice and after tumor growth two stable glioma cell lines were derived. All these cells were characterized in terms of Rb and Ras gene expression, morphology, proliferative capacity, expression of MHC I, Rae1δ, and Rae1αβγδε, mult1, H60a, H60b, H60c, as ligands for NK cell receptors, and their susceptibility to NK cell-mediated cytotoxicity. Our results show that transformation of astrocytes (Rb loss, Ras overexpression, or both) induced phenotypical and functional changes associated with resistance to NK cell-mediated cytotoxicity. Moreover, the transfer of cell lines of transformed astrocytes into SCID mice increased resistance to NK cell-mediated cytotoxicity, thus suggesting that specific changes in a tumor suppressor (Rb) and a proto-oncogene (Ras) are enough to confer resistance to NK cell-mediated cytotoxicity in glioma cells and therefore provide some insight into the ability of tumor cells to evade immune responses.
AB Varias teorías pretenden explicar la transformación maligna de las células, como es la mutación de genes supresores de tumor y proto-oncogenes. La deleción de Rb (un supresor de tumor), la sobreexpresión de Ras mutado (un proto-oncogén), o ambos, son suficientes para desarrollar gliomagénesis in vitro, y estas características genéticas se asocian con su alta tasa de proliferación. Un rasgo distintivo del cáncer es la capacidad de las células tumorales para evadir el sistema inmune. Por lo que en este estudio analizamos si las mutaciones específicas están relacionadas con la evasión de la respuesta inmune. Para abordar esta cuestión, tres líneas celulares de glioma transformadas se obtuvieron (Rb−/−, RasV12, y Rb−/−/RasV12) mediante transformación retroviral de astrocitos in vitro, reportado anteriormente. Además, las células transformadas RasV12 y Rb−/−/RasV12 fueron inyectadas en ratones SCID y después del crecimiento del tumor se obtuvieron dos líneas celulares de glioma estables. En todas las células se determinaron la expresión génica Rb y Ras, morfología, capacidad de proliferación, expresión de MHC I, Rae1δ, and Rae1αβγδε, mult1, H60a, H60b, H60c, como ligandos para receptores de células NK, y su susceptibilidad a la citotoxicidad mediada por células NK. Nuestros resultados muestran que la transformación de los astrocitos (pérdida de Rb, la sobreexpresión de Ras, o ambos) indujo cambios fenotípicos y funcionales asociados con la resistencia a la citotoxicidad mediada por células NK. Además, la transferencia de astrocitos transformados dentro de ratones SCID aumento la resistencia a la citotoxicidad mediada por células NK, lo que se sugiere que los cambios específicos en un supresor de tumores (Rb) y un proto-oncogén (Ras) son suficientes para conferir resistencia a la citotoxicidad mediada por células NK en células de glioma y, por tanto, proporcionar una idea de la capacidad de las células tumorales para evadir la respuesta inmune.
PB BMC
YR 2015
FD 2015
LK http://hdl.handle.net/10347/21477
UL http://hdl.handle.net/10347/21477
LA eng
NO Orozco-Morales, M., Sánchez-García, F.J., Golán-Cancela, I. et al. RB mutation and RAS overexpression induce resistance to NK cell-mediated cytotoxicity in glioma cells. Cancer Cell Int 15, 57 (2015). https://doi.org/10.1186/s12935-015-0209-x
NO This work was supported by grants PXIB208091PR (to J.A. Costoya), from Xunta de Galicia. SAF2008-00543 and SAF2009-08629 (to J.A. Costoya), from Ministerio de Ciencia e Innovación. CB158340 (to F.J. Sánchez-García), from Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología, Mexico (CONACYT) and CB180851 (to B. Pineda), from CONACYT, and FOSSIS 182362 (to B. Pineda and S. Moreno)
DS Minerva
RD 29 abr 2026