RT Dissertation/Thesis
T1 Characterization of the intracellular signaling mechanisms activated by ghrelin through GHSR-1a: role of beta-arrestins
A1 Lodeiro Pose, María
K1 Ghrelina
K1 Proteínas G
AB La ghrelina, una hormona peptídica de 28 aminoácidos con una modificación post-traduccionalde O-n-octanoylation en el residuo de la serina 3, es el ligando natural del receptor desecretagogos de hormona de crecimiento tipo 1a (GHSR-1a). Además de regular la secreciónde hormona de crecimiento y la ingesta, la ghrelina también controla la homeostasisenergética, la actividad pancreática, el metabolismo de la glucosa y procesos proliferativos yantiproliferativos. Algunas de estas funciones suponen la activación de diferentes rutas deseñalización como la ruta de las MAPK (mitogen-activated protein kinase) o la de Akt, queestán mediadas por las proteínas G. Sin embargo, los estudios recientes sugieren que losreceptores acoplados a proteínas G (GPCR) se pueden acoplar a las β-arrestinas. Las β –arrestinas constituyen una pequeña familia de sólo cuatro miembros que fueron inicialmentedescubiertas en los procesos de desensibilización de los GPCR. Actualmente, también jueganun papel importante en la endocitosis de los receptores y en la señalización intracelular,actuando como proteínas adaptadoras multifuncionales.Este trabajo pone de manifiesto que en la línea celular HEK-GHSR-1a, como modelo paraestudiar la interacción entre proteínas, la ghrelina activa tanto la ruta de las MAPK como la deAkt a través de 2 vías de señalización diferentes, dependientes tanto de las proteínas G comode las β-arrestinas. En el caso de la activación de MAPK, ésta se consigue por la interrelaciónde 3 vías diferentes: la primera está mediada por las β-arrestinas 1 y 2 y requiere la presenciadel GHSR-1a en un complejo multiproteico junto con las β-arrestinas, Raf-1, cSrc, ERK 1/2 yquizás otros componentes de la ruta de las MAPK. La segunda depende de una proteína Gq/11 eimplica la activación de una PKC dependiente de calcio (PKC α/β) y de la proteína cSrc. Latercera ruta depende de una proteína Gi/o e implica la activación de PKC ε y cSrc. Respecto almecanismo de activación de Akt, ésta se activa a través de dos rutas: una de ellas esdependiente de las subunidades βγ de las proteínas G e implica la activación de la PI3K; la otraestá mediada por las β-arrestinas 1 y 2 y requiere la entrada del receptor en un complejomultiproteico. Hay que destacar por lo tanto, el papel de las β-arrestinas en los procesos deseñalización, actuando como proteínas adaptadoras y transductoras de señales. También esdestacable el papel clave que juega la proteína cSrc en la activación de ambas rutas. Asimismose ha identificado a SHP-1 como uno de las proteínas reguladoras negativas de la activación deAkt mediada por la ghrelina. La activación de SHP-1 es dependiente de cSrc, lo que supone lainterrelación de las rutas dependientes de proteínas G y de las β-arrestinas, y se ejerce a travésde la defosforilación de la PI3K y cSrc. Se encontró también una expresión de SHP-1 en células3T3-L1, tanto en preadipocitos como adipocitos maduros, y en tejido adiposo de ratonesobtenido de mantenidos con dieta normal o dieta alta en grasa. Los resultados obtenidosmuestran que el tejido adiposo omental muestra un aumento de la expresión de SHP-1comparado con el tejido subcutáneo en condiciones normales. Sin embargo, en condiciones dedietas altas en grasa, hay una mayor expresión de SHP-1 en el tejido adiposo subcutáneocomparado con el omental. En base a estos resultados se puede especular que la acción de laghrelina en el tejido adiposo está, al menos en parte, mediada por la acción de SHP-1: unaumento de expresión de SHP-1 en el tejido subcutáneo resulta en una atenuación de laseñalización dependiente de Akt con la consecuente reducción de la sensibilidad de la ghrelina.Por contra, la down-regulación de SHP-1 en el tejido omental reforzaría la sensibilidad a laghrelina, promoviendo el almacenamiento de grasa.Además, también se ha determinado una interacción funcional potencial entre la cortistatina17 (CST-17) y el sistema de la ghrelina, proponiendo dos hipótesis. Por una parte, la CST-17podría unirse al GHSR-1a actuando como un ligando potencial del mismo; por otra parte, laCST-17 también se podría unir al SSTR2, que formaría un dímero con el GHSR-1a, afectando deeste modo a la señalización mediada por la ghrelina.
SN 978-84-9887-794-6
YR 2012
FD 2012-02-02
LK http://hdl.handle.net/10347/3634
UL http://hdl.handle.net/10347/3634
LA eng
DS Minerva
RD 2 may 2026