Estudio de la influencia de los puentes disulfuro extracelulares del receptor 5-HT2A homodimérico en la farmacología antipsicótica

Abstract

El receptor 5-HT2A es un GPCR que se encuentra ampliamente distribuido en el sistema nervioso central. Hasta la fecha, se ha descrito que existe en forma homodimérica, que heterodimeriza con otros GPCRs implicados en trastornos mentales como la esquizofrenia y que activa distintas vías de señalización intracelular. Sin embargo, el desconocimiento de las bases moleculares de su activación dificulta el diseño de fármacos dirigidos a esta diana. Su cristalización con los antipsicóticos zotepina y risperidona permitió determinar la importancia de los dominios extracelulares en la activación de dicho GPCR y, en particular, del puente disulfuro que conecta el dominio transmembrana 3 y el dominio extracelular 2. Por ello, en la presente tesis doctoral se desarrolló un modelo experimental que permitió estudiar la implicación de los puentes disulfuro extracelulares en la farmacología del receptor 5-HT2A, con dos aproximaciones: mediante el uso del agente reductor inespecífico DTT y mediante técnicas de mutagénesis dirigida.