Papel de p53 en la gluconeogénesis hepática

Abstract

El objetivo de esta tesis es el estudio del papel de p53 en la gluconeogénesis hepática. Los niveles de proteína del factor de transcripción p53 en el hígado se incrementan en condiciones de ayuno o restricción de alimentos, mediante un mecanismo de estabilización mediado por la modificación postraduccional de la O-GlcNAcilación. En estas condiciones, p53 promueve la transcripción y actividad de PCK1, una de las principales enzimas involucradas en la producción de glucosa, fundamental para mantener la euglicemia en condiciones de ayuno o restricción calórica. Los modelos in vivo e in vitro que carecen de p53 en el hígado, son incapaces de realizar la gluconeogénesis, así como de promover la actividad y función de PCK1. La recuperación específica de p53 en estos modelos restablece la capacidad de producir glucosa, y la plena funcionalidad de PCK1. Además, se demuestra que p53 es también imprescindible para la acción de las hormonas contra reguladoras glucagón, adrenalina y cortisol, quienes necesitan de la actividad transcripcional de p53 sobre PCK1 para sus efectos gluconeogénicos. Del mismo modo, una producción hepática de glucosa descontrolada, promovida por niveles elevados de p53, generan resistencia a insulina, tanto en modelos in vivo como in vitro. Este hallazgo preclínico se corrobora en pacientes con diabetes tipo 2, quienes muestran elevados niveles de PCK1, p53 y las enzimas involucradas en la O-GlcNAcilación.