Simulating bacterial membrane models at the atomistic level: a force field comparison

Abstract

Molecular dynamics (MD) simulations are currently an indispensable tool to understand both the dynamic and nanoscale organization of cell membrane models. A large number of quantitative parameters can be extracted from these simulations, but their reliability is determined by the quality of the employed force field and the simulation parameters. Much of the work on parametrizing and optimizing force fields for biomembrane modeling has been focused on homogeneous bilayers with a single phospholipid type. However, these may not perform effectively or could even be unsuitable for lipid mixtures commonly employed in membrane models. This work aims to fill this gap by comparing MD simulation results of several bacterial membrane models using different force fields and simulation parameters, namely, CHARMM36, Slipids, and GROMOS-CKP. Furthermore, the hydrogen isotope exchange (HIE) method, combined with GROMOS-CKP (GROMOS-H2Q), was also tested to check for the impact of this acceleration strategy on the performance of the force field. A common set of simulation parameters was employed for all of the force fields in addition to those corresponding to the original parametrization of each of them. Furthermore, new experimental order parameter values determined from NMR of several lipid mixtures are also reported to compare them with those determined from MD simulations. Our results reveal that most of the calculated physical properties of bacterial membrane models from MD simulations are substantially force field and lipid composition dependent. Some lipid mixtures exhibit nearly ideal behaviors, while the interaction of different lipid types in other mixtures is highly synergistic. None of the employed force fields seem to be clearly superior to the other three, each having its own strengths and weaknesses. Slipids are notably effective at replicating the order parameters for all acyl chains, including those in lipid mixtures, but they offer the least accurate results for headgroup parameters. Conversely, CHARMM provides almost perfect estimates for the order parameters of the headgroups but tends to overestimate those of the lipid tails. The GROMOS parametrizations deliver reasonable order parameters for entire lipid molecules, including multicomponent bilayers, although they do not reach the accuracy of Slipids for tails or CHARMM for headgroups. Importantly, GROMOS-H2Q stands out for its computational efficiency, being at least 3 times faster than GROMOS, which is already faster than both CHARMM and Slipids. In turn, GROMOS-H2Q yields much higher compressibilities compared to all other parametrizationsLas simulaciones de dinámica molecular (MD) son actualmente una herramienta indispensable para comprender tanto la organización dinámica como la organización a nanoescala de los modelos de membranas celulares. De estas simulaciones se puede extraer un gran número de parámetros cuantitativos, pero su fiabilidad depende de la calidad del campo de fuerza empleado y de los parámetros de simulación. Gran parte del trabajo sobre la parametrización y optimización de campos de fuerza para el modelado de biomembranas se ha centrado en bicapas homogéneas con un solo tipo de fosfolípido. Sin embargo, es posible que estos no funcionen de manera eficaz o que incluso sean inadecuados para las mezclas de lípidos que se emplean habitualmente en los modelos de membranas. Este trabajo tiene como objetivo llenar este vacío comparando los resultados de la simulación MD de varios modelos de membranas bacterianas utilizando diferentes campos de fuerza y parámetros de simulación, concretamente CHARMM36, Slipids y GROMOS-CKP. Además, también se probó el método de intercambio de isótopos de hidrógeno (HIE), combinado con GROMOS-CKP (GROMOS-H2Q), para comprobar el impacto de esta estrategia de aceleración en el rendimiento del campo de fuerza. Se empleó un conjunto común de parámetros de simulación para todos los campos de fuerza, además de los correspondientes a la parametrización original de cada uno de ellos. Además, también se presentan nuevos valores experimentales de parámetros de orden determinados a partir de RMN de varias mezclas lipídicas para compararlos con los determinados a partir de simulaciones MD. Nuestros resultados revelan que la mayoría de las propiedades físicas calculadas de los modelos de membranas bacterianas a partir de simulaciones MD dependen en gran medida del campo de fuerza y la composición lipídica. Algunas mezclas lipídicas muestran comportamientos casi ideales, mientras que la interacción de diferentes tipos de lípidos en otras mezclas es altamente sinérgica. Ninguno de los campos de fuerza empleados parece ser claramente superior a los otros tres, ya que cada uno tiene sus propias fortalezas y debilidades. Los Slipids son especialmente eficaces a la hora de replicar los parámetros de orden para todas las cadenas acílicas, incluidas las de las mezclas lipídicas, pero ofrecen los resultados menos precisos para los parámetros de los grupos de cabeza. Por el contrario, CHARMM proporciona estimaciones casi perfectas para los parámetros de orden de los grupos de cabeza, pero tiende a sobreestimar los de las colas lipídicas. Las parametrizaciones GROMOS proporcionan parámetros de orden razonables para moléculas lipídicas completas, incluidas las bicapas multicomponentes, aunque no alcanzan la precisión de Slipids para las colas ni la de CHARMM para los grupos de cabeza. Es importante destacar que GROMOS-H2Q destaca por su eficiencia computacional, ya que es al menos tres veces más rápido que GROMOS, que ya es más rápido que CHARMM y Slipids. A su vez, GROMOS-H2Q produce compresibilidades mucho más altas en comparación con todas las demás parametrizaciones