Regulación e función de Sox2 en cancro e avellentamento

Abstract

Nos últimos anos, o estudo da bioloxía das células nai estendeuse máis aló da área da bioloxía do desenvolvemento para abarcar tamén o estudo de moitos outros procesos nos que estas células, ou as súas vías de sinalización, xogan un papel determinante. Deste xeito por exemplo, diversos estudos demostraron que as células nai xogan un papel importante nos procesos biolóxicos do cancro e do avellentamento. De entre os factores clave no mantemento da pluripotencia das células nai embrionarias e na indución de pluripotencia en células adultas, o factor de transcrición Sox2 demostrou ter unha gran relevancia non só durante o desenvolvemento embrionario senón tamén na homeostase e rexeneración tisular nalgúns tecidos adultos (cerebro, retina, hipófise, etc.) como se suxire pola súa expresión en poboacións de células nai e proxenitoras. Ademais disto, sábese que Sox2 está asociado con numerosos tipos de cancro, mesmo sendo descrito como oncoxene en carcinoma de célula escamosa de esófago e pulmón. Por todo isto, o obxectivo do noso traballo foi estudar a regulación transcricional e a función de Sox2 en cancro e avellentamento. Os nosos resultados mostran que os membros da familia de supresores tumorais retinoblastoma contribúen á represión transcricional de Sox2. En concreto, observouse que a eliminación de Rb e p130 conduce a unha represión defectuosa de Sox2, unha desrepresión que se amplifica pola inactivación de p53. Usando a reprogramación celular, testamos o impacto da represión defectuosa de Sox2 e confirmamos que a deficiencia de Rb permite a xeración de iPSCs en ausencia de Sox2 exóxeno. Ademais, a eliminación parcial das células Sox2 positivas reduciu o desenvolvemento de tumores hipofisarios iniciados pola perda de Rb in vivo. Así mesmo, tamén observamos que p53 reprime a expresión de Sox2 en varias liñas celulares tumorais e que un incremento dos niveis de Sox2 nalgunhas destas liñas reduce a proliferación celular e a capacidade de formación de colonias, á vez que promove o proceso de EMT e a migración celular. Por último, con respecto ao papel das células Sox2 positivas no proceso de avellentamento, mostramos que a eliminación reiterada destas células en rato provoca a aparición dun fenotipo de avellentamento prematuro, o que apoia a hipótese que expón que durante o avellentamento prodúcese un esgotamento nas poboacións de células nai e proxenitoras. Os resultados desta tese, en definitiva, achegan máis datos que supoñen un apoio á relevancia do estudo das células nai e a súa bioloxía en cancro e avellentamento.