Papel de AMPK en la regulación del metabolismo y proliferación celular durante el proceso de tumorogénesis

Abstract

AMPK es un sensor energético y ha sido relacionado con la inhibición de rutas anabólicas, apoptosis y ciclo celular. Aunque su papel en la homeostasis metabólica está bien documentado, su posible función en cáncer es todavía poco conocida. El principal objetivo de este estudio ha sido analizar el papel de AMPK en metabolismo y proliferación de células tumorales, evaluando las implicaciones de dos rutas de señalización celular; Raf/MEK/ERK y PI3K/Akt. Para este fin hemos usado un modelo de glioma murino con la expresión de HRasv12 y la deleción de Pten, porque la activación de las cascadas de señalización de Raf/MEK/ERK y PI3K/Akt son alteraciones frecuentes en astrocitomas humanos. Asimismo hemos confirmado el papel de AMPK en líneas de glioma humano así como en xenotransplantes de líneas celulares de glioma humano en ratones SCID. En este trabajo, mostramos una elevada activación de AMK y una inhibición de rutas anabólicas junto con un elevado nivel de proliferación en estrocitos que expresan Ras oncogénico. La expresión de HRasv12 indujo una alta dependencia de lípidos extracelulares reflejado sobre el crecimiento celular. La deleción de AMPK o su inhibición con compuesto C en astrocitos que expresaban HRasV12 desencadenó una reducción significativa de la proliferación celular. El efecto oncogénico de AMPK fue probablemente debido a su capacidad de fosforilar a Rb en Ser804. La relación entre AMPK-Rb fue confirmada en líneas celulares de glioma humano y en xenotransplantes. Nuestros resultados muestran que la iniciación y progresión de los gliomas requiere una regulación de ciclo celular dependiente de AMPK, y identifica la inhibición de AMPK como una nueva aproximación terapéutica en tumores astrocitarios con altos niveles de AMPK.