Papel de la nedilación de PCK1 en la gluconeogénesis hepática

Abstract

La nedilación es un mecanismo postraduccional que agrega una proteína similar a la ubiquitina, a saber, la proteína 8 regulada negativamente durante el desarrollo expresada por células precursoras neurales (NEDD8). En este trabajo mostramos en ratones que la nedilación en el hígado está modulada por la disponibilidad de nutrientes. La inhibición de la nedilación en el hígado de ratón reduce la capacidad gluconeogénica y las acciones hiperglucémicas de las hormonas contrarreguladoras. Además, las personas con diabetes tipo 2 presentan niveles elevados de nedilación hepática. A nivel mecanístico, el ayuno o la restricción calórica de ratones conduce a la nedilación de la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa 1 (PCK1) en tres residuos de lisina: K278, K342 y K387. Encontramos que la mutación de las tres lisinas PCK1 que están nediladas reduce su tasa de actividad gluconeogénica. Las simulaciones de dinámica molecular muestran que la nedilación de PCK1 podría reposicionar dos bucles que rodean el centro catalítico en una configuración abierta, haciendo que el centro catalítico sea más accesible. Nuestro estudio revela que la nedilación de PCK1 proporciona un mecanismo preciso para controlar el metabolismo de la glucosa al vincular la disponibilidad total de nutrientes con la homeostasis metabólica.