Estudio del efecto de la oligomerización sobre la selectividad funcional de receptores acoplados a proteínas G. Aplicación a la farmacología de la esquizofrenia

Abstract

Las enfermedades mentales son desórdenes psiquiátricos con sintomatología variada, con una etiopatogenia en muchos casos desconocida que afecta a múltiples vías cerebrales y en la que están implicadas diversas dianas farmacológicas, como los receptores de membrana acoplados a proteínas G (GPCRs). En el caso de la esquizofrenia, los fármacos antipsicóticos que se usan en el tratamiento son antagonistas principalmente del receptor de dopamina D2 y del receptor de serotonina 5-HT2A. La identificación del heterodímero D2/5-HT2A, tanto in vitro como ex vivo, y la existencia de una señalización cruzada entre ambos receptores, llevaron a pensar que la modulación farmacológica de este complejo podría ser fundamental en el tratamiento de esta enfermedad. Así, en la presente tesis doctoral se ha estudiado a nivel funcional el cruzamiento de la señalización intracelular de los protómeros que forman el heterodímero D2/5-HT2A, observándose la existencia de una señalización cruzada o crosstalk entre estos receptores dependiente de la vía PKA/CREB, a través de la activación de la proteína Gq y la fosfolipasa C, pero independiente de calcio, de proteína kinasa C, o de diacilglicerol. De esta manera, los resultados obtenidos permiten ampliar el conocimiento de la farmacología de este heterodímero implicado en enfermedades mentales como la esquizofrenia posibilitando mejorar el diseño de futuros nuevos fármacos antipsicóticos.