Papel del factor de transcripción p63 en la fibrosis hepática

Abstract

La proteína p63 tiene funciones pleiotrópicas y, en el hígado, participa en la progresión de la enfermedad hepática grasa asociada a disfunción metabólica (MASLD). Sin embargo, aún no se han explorado sus funciones en las células estrelladas hepáticas (HSCs) y la fibrosis hepática. En este trabajo, hemos demostrado que la expresión de p63 aumenta en las HSCs de modelos animales fibróticos, así como en pacientes con fibrosis hepática. Además, los niveles de p63 en las HSCs se correlacionan positivamente con la puntuación de actividad NAFLD y el estadio de fibrosis en biopsias hepáticas humanas. En estudios in vivo, hemos observado que la depleción genética de TAp63 en las HSCs reduce la fibrosis hepática inducida por diversas dietas. A nivel mecanístico, el silenciamiento in vitro de p63 reduce la activación de las HSCs inducida por TGFβ1 al reducir la respiración mitocondrial y la glucólisis, así como la acetil CoA carboxilasa 1 (ACC1). Además, la expresión ectópica de TAp63 induce la activación de las HSCs y aumenta la expresión y actividad de ACC1 al inducir la actividad transcripcional del receptor tirosina-proteína quinasa erbB-2 (ERBB2/HER2). La inhibición genética y farmacológica tanto de HER2 como de ACC1 reduce la activación de las HSCs inducida por TAp63. Así pues, TAp63 induce la activación de las HSCs estimulando el eje HER2-ACC1 y participa en el desarrollo de la fibrosis hepática.