Desarrollo de análogos carboránicos y adamantánicos de la vitamina D para la terapia del cáncer

Abstract

Se llevó a cabo el diseño y síntesis de una serie de análogos con una unidad adamantilo y una unidad closo-carboránica en la posición terminal de la cadena lateral con el objetivo de que ambas unidades interaccionasen con la H-12 y sus residuos Val414 y Phe418, importantes para la actividad agonista. También se llevó a cabo el diseño y síntesis de una serie de análogos con la unidad closo-carboránica, tanto en la cadena lateral como en el anillo A. El primer análogo con una unidad closo-carboránica en la cadena lateral se envió al Prof. Pérez-Fernández (CIMUS, USC) para evaluar las propiedades biológicas; redujo significativamente la proliferación celular como la 1,25D. Se estudió la afinidad biológica del análogo para unirse al VDR, siendo su afinidad el doble que la de la 1,25 D. Estudios de actividad transcripcional determinaron que es menos potente que la 1,25D. Estudios similares para los análogos con unidad adamantilo, se realizaron en colaboración con el grupo de investigación de la Prof. Yamada (Un. Rikkyo, Tokyo). El resto de la serie de los análogos se enviaron para su estudio al Prof. Pérez-Fernández (afinidad por el VDR, transactivación, diferenciación-proliferación celular y efectos calcémicos).

The design and synthesis of a series of analogs with an adamantyl and a closo-carboranic unit in the terminal position of the side-chain has been carried out. The aim is that both of these units interact with H-12 and residues Val414 and Phe418, key for agonist activity. The design and synthesis of a series of analogs with closo-carboranic moieties both in the side-chain and the A-ring has also been achieved. The first analog with a closo-carborane in the side-chain was sent to Prof. Pérez-Fernández (CIMUS, USC) to assess its biological properties; and it was found out that it significantly reduced cell proliferation when compared to 1,25D. Though it was determined that transcriptional activity of this analog is less potent than that of 1,25D, its binding affinity for VDR is twice higher. Similar studies for analogs with an adamantyl unit were conducted in collaboration with the research group of Prof. Yamada (Un. Rikkyo, Tokyo). The rest of analogs were sent to Prof. Pérez-Fernández for their study (affinity for VDR, transactivation, calcemic effects, cell proliferation and differentiation).